נינג’ה אמריקאי 5 מציג את לוחם אמנויות הלחימה אמריקאי שחייב למנוע ממדען ד”ר סטרובל שהצליח לייצר חומר קטלני במעבדה להאפשר למנהלים שלו להשתמש בחומר זה. כך הופך לחייל של הבוס שלו, סימון גלוק ומנהיג צבאי ונצואלי רב עוצמה, במשחק הכוח האכזרי לשליטה עולמית. הוא מתכנן להשתמש בחומר כדי שיהיה כל העולם לרגליו, אותו הוא רוצה להוביל באמצעות פחד והפחדה. כדי להבטיח את נאמנות הרופא, שוכר גלוק נינג’ה שתחטוף אותה. היא מכירה מראש את ג’ו סנסי, שמתאהב בה. יחד, השניים נקלעים למרוץ מטורף שיסיים בעימות בין ג’ו לזה שחטף את פני הרופא.
